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! !"#基因表達(dá)調(diào)控有哪些類型？ ! !$#基因表達(dá)調(diào)控的特點(diǎn)是什么？ ! !%#以乳糖操縱子和色氨酸操縱子為例說(shuō)明原核生物基因表達(dá)的特點(diǎn)。 ! !&#真核基因表達(dá)調(diào)控的特點(diǎn)是什么？ ! !’#何謂順式作用元件和反式作用因子？（宋惠萍） 第十六章 !癌基因、抑癌基因與生長(zhǎng)因子 !!本章教學(xué)要求 !! "細(xì)胞癌基因、抑癌基因、生長(zhǎng)因子的基本概念 !! "癌基因活化機(jī)制 !! "抑癌基因失活機(jī)制 !!正常情況下，機(jī)體細(xì)胞的生長(zhǎng)（ "#$%&’）、增殖（ (#$)*+,#-&*$.）和分化（ /*++,#,.&*-&*$.）在多種因素的調(diào)控下有條不紊地進(jìn)行。細(xì)胞的正常生長(zhǎng)與增殖主要受具有正、負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)的兩大類基因表達(dá)產(chǎn)物的調(diào)控。正調(diào)節(jié)信號(hào)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，并阻止其發(fā)生終末分化；負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)分化、成熟和衰老，最后凋亡（-($(&$0*0）。負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)以抑癌基因（&12$# 01((#,00$# ",.,）及其編碼的蛋白質(zhì)為代表，正調(diào)節(jié)信號(hào)以癌基因（$.3$",.,或 3-.3,# ",.,）及其表達(dá)產(chǎn)物為代表。一些癌基因編碼的類生長(zhǎng)因子多肽及其受體分子可通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)刺激細(xì)胞增殖和分化。當(dāng)體細(xì)胞因調(diào)控失衡獲得自主生長(zhǎng)能力時(shí)，細(xì)胞便持續(xù)地分裂與增殖，導(dǎo)致惡變（3-.3,#-&*$.）而成為腫瘤細(xì)胞。然而，惡性腫瘤的發(fā)生機(jī)制至今尚未完全明了，目前比較一致的看法是：它的發(fā)生是多因素、多階段、多基因參與和長(zhǎng)期發(fā)展結(jié)果的積累，與癌基因激活、抑癌基因的失活和多種生長(zhǎng)因子的參與密切相關(guān)。
從名稱上來(lái)看，抑癌基因似乎總是與癌基因的功能相拮抗，但事實(shí)上，這兩種基因的功能在癌癥的發(fā)生中是相互協(xié)調(diào)的。當(dāng)這兩類基因中任何一種或它們共同發(fā)生變化，即有可能引起細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖失控而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。 !!目前，癌基因已成為細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)和腫瘤發(fā)生學(xué)等學(xué)科的研究熱點(diǎn)，也構(gòu)筑了這一多學(xué)科協(xié)同研究的交叉研究領(lǐng)域，并且越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)研究和臨床資料表明，抑癌基因、癌基因和生長(zhǎng)因子等在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)歸的過(guò)程中起著重要的作用。第一節(jié) !癌!基!因一、病毒癌基因和細(xì)胞癌基因 !!（一）概念 !!病毒（4*#10）是一類體積微小、能透過(guò)濾菌器，只能在活細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)、增殖的非細(xì)胞形態(tài)微生物，其化學(xué)本質(zhì)是某種類型的核酸（567或 867）。無(wú)論是 867病毒還是 567病毒感染細(xì)胞后，其遺傳物質(zhì)均有可能整合于染色體，改變細(xì)胞原有蛋白質(zhì)的表達(dá)譜或噴霧干燥機(jī)影響宿主細(xì)胞某些基因的表達(dá)，引起細(xì)胞調(diào)控的紊亂而誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。 9:9;年 <,=&$.>*#10），即 5$10肉瘤病毒（5$10 0-#3$2->*#10，5?4），并證明該雞肉瘤濾液可誘發(fā)新的腫瘤，推測(cè) 5?4是誘發(fā)雞肉瘤的原因。當(dāng)時(shí)， 5$10雖對(duì) 5?4如何引起腫瘤并不清楚，但因開(kāi)創(chuàng)了病毒與腫瘤發(fā)生關(guān)系的研究而獲得了 9:@@年諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)。隨后，這個(gè)推測(cè)通過(guò) ?&,>,. A-#&*.的溫度敏感突變株 &05?4的轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)、 <,&,# 4$"&的轉(zhuǎn)化缺陷株 &/5?4基因缺失研究而得到證實(shí)。將 5?4中一段能誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生及細(xì)胞轉(zhuǎn)化的有關(guān)核苷酸序列命名為病毒肉瘤基因（4 0#3），大大激發(fā)了科學(xué)家對(duì)癌基因的研究熱情。 !!癌基因就是具有增加癌源性或轉(zhuǎn)化潛能，在一定條件下導(dǎo)致其編碼區(qū)或調(diào)節(jié)區(qū)域遺傳性狀發(fā)生改變 #"!第三篇 0遺傳信息的傳遞的基因。癌基因可分為兩大類：一類是致瘤病毒中能在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤并在體外引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的基因，即病毒癌基因（!"#$% &’(&)*’*，+ &’(）；另一類是存在于細(xì)胞基因組中、正常情況下處于靜止或低水平（限制性）表達(dá)狀態(tài)，對(duì)維持細(xì)胞正常功能具有重要作用，當(dāng)受到致癌因素作用被活化而導(dǎo)致細(xì)胞惡變的基因，即原癌基因（,#&-&&’(&)*’*，,#& &’(）或稱細(xì)胞癌基因（(*%%.%$# &’(&)*’*，/ &’(）。 00癌基因的名稱一般由 1個(gè)小寫字母（斜體字）表示，這通常源于它們的首次發(fā)現(xiàn)，有時(shí)這 1個(gè)編碼字母后面跟一個(gè)為 !"#$和 !"#%兩類。 !"#$是甲狀腺激素受體的病毒類似物， !"#%是表皮生長(zhǎng)因子受體的同源類似物。
00（二）病毒癌基因和對(duì)應(yīng)原癌基因的比較 00用標(biāo)記的病毒癌基因?yàn)樘结槪稍谌�、哺乳類等脊椎�?dòng)物基因組中檢測(cè)到與病毒癌基因同源的序列，即原癌基因。這些原癌基因的限制性表達(dá)產(chǎn)物具有促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和發(fā)育等生理功能，屬于正常的調(diào)節(jié)基因。細(xì)胞原癌基因外顯子序列在進(jìn)化上極為保守，被稱為持家基因，說(shuō)明這類基因的表達(dá)產(chǎn)物在生命活動(dòng)中是必需的。當(dāng)其受到某些化學(xué)、物理或生物性等因素刺激，原癌基因結(jié)構(gòu)、數(shù)量等改變而被激活后才能使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。 00病毒癌基因和與其相對(duì)應(yīng)的原癌基因比較，有序列的同源性別： 0 067病毒癌基因無(wú)內(nèi)含子，而原癌基因通常有內(nèi)含子或插入序列。 0 087病毒癌基因較原癌基因有較強(qiáng)的轉(zhuǎn)化細(xì)胞功能，其原因在于病毒癌基因與同源的原癌基因在外顯子序列中存在著微小的差別。 0 017病毒癌基因常會(huì)出現(xiàn)堿基取代或堿基缺失等突變，而原癌基因則較少發(fā)現(xiàn)這類突變。 0 097病毒癌基因通常丟失了原癌基因兩端的某些調(diào)控序列，而在病毒高效啟動(dòng)子作用下有較高的轉(zhuǎn)錄活性。 00（三）癌基因的分類 00目前已發(fā)現(xiàn)的原癌基因有百余種，普遍存在于生物細(xì)胞中，依據(jù)其基因結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn)可將大部分原癌基因歸于以下幾個(gè)家因， &"’是最早被發(fā)現(xiàn)的癌基因。其表達(dá)產(chǎn)物的氨基酸序列具有較高同源性和酪氨酸蛋白激酶活性以及同細(xì)胞膜結(jié)合的性質(zhì)，定位于胞膜內(nèi)側(cè)或跨膜分布。 0 087 "(&家族：包括 1類密切相關(guān)的成員，即 3 "(&、4 "(&及 5 "(&。雖其核苷酸序列的同源性較少，但編碼蛋白質(zhì)的相對(duì)分子質(zhì)量均為 86 :::，即 ,86。其表達(dá)產(chǎn)物多屬傳遞信導(dǎo)）。 0 017 .-’家族：包括 ’ .-’、6 .-’、5 .-’、*1&、.-#、&/7等基因，其表達(dá)產(chǎn)物定位于細(xì)胞核內(nèi)，為 @A>結(jié)合蛋白類，或?yàn)檗D(zhuǎn)錄調(diào)控中的反式作用因子，有直接的調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄的作用。 0 097 &7&家族：目前認(rèn)為 &7&基因僅有一個(gè)成員。其表達(dá)產(chǎn)物與血小板衍生生長(zhǎng)因子（ ,%$-*%*-B*#"!*B )#&C-3 D$(-&#，=@;E）結(jié)構(gòu)相似，可促進(jìn)間葉組織的細(xì)胞增殖。 0 0F7 !"#家族：包括 !"# $、!"# %、*.&、.(&、2"/等基因，其表達(dá)產(chǎn)物是生長(zhǎng)因子和蛋白激酶類。 0 0G7 .-#家族：包括 .-#和 .-# !2&復(fù)合物等基因，其表達(dá)產(chǎn)物為核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，能與 @A>結(jié)合。 00根據(jù)表達(dá)產(chǎn)物的功能和定位可將原癌基因分為以下幾類： 0 067蛋白激酶類 00（6）跨膜生長(zhǎng)因子受體，包括 !"#%、*.&、/72、0!8（!"# 8、39: 8）、"!2、&!(等基因。 00（8）膜結(jié)合的酪氨酸蛋白激酶，包括 &"’、(#)、*!&、*+"、*,&、*-.、/’/、)’/、)-0、"1&、2/)和 -!&等基因。 00（1）可溶性酪氨酸蛋白激酶，包括 .!2、2"/等基因。 00（9）胞質(zhì)絲氨酸 H蘇氨酸蛋白激酶，包括 "(*（.7)、.;2）.1&、’12、,) 6等基因。 00（F）非蛋白激酶受體，包括 .(&、!"#等基因。
（5/@.,@A);+ 2.,3+4 5)-+,.，6%6）家族成員的 ’() "、2$)和 .3. B；表皮生長(zhǎng)因子（1C/:1.D)A 2.,3+4 5)-+,.，E%6）與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（+.)0;5,.D)+/,0 2.,3+4 5)-+,. !，&%6 !）家族成員的 4"56；30+家族 ’() $和 ’() (；類胰島素生長(zhǎng)因子 "（/0;*A/0 A/F1 2.,3+4 5)-+,. "，G%6 "）等。并發(fā)現(xiàn)某些造血生長(zhǎng)因子也具有使細(xì)胞轉(zhuǎn)化的潛能，如白介素 "（/0+1.A1*F/0 "，GH "）、白介素 (（GH (）、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（2.)0*A,-8+1 D)-.,C4)21 -,A,08 ;+/D*A)+/02 5)-+,.，%I JK6）和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（ D)-.,L C4)21 -,A,08 ;+/D*A)+/02 5)-+,.，I JK6）等，它們均在逆轉(zhuǎn)錄病毒整合試驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)。 !!（二）生長(zhǎng)因子受體類 !!某些原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物為跨膜受體，主要有兩類：一為酪氨酸蛋白激酶類受體，另一類為非酪氨酸蛋白激酶受體。酪氨酸蛋白激酶類受體在接受胞外生長(zhǎng)刺激信號(hào)后，發(fā)生變構(gòu)，并激活其胞內(nèi)區(qū)的酪氨酸蛋白激酶活性，加速生長(zhǎng)信號(hào)在胞內(nèi)的傳遞而促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。非酪氨酸蛋白激酶受體在接受胞外信號(hào)刺激后，可與胞內(nèi)的非受體型酪氨酸蛋白激酶結(jié)合，從而發(fā)揮其促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的作用。編碼具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜生長(zhǎng)因子受體的原癌基因有 4"56（編碼 E%6受體）、% $#+（編碼 6%6受體）、.+$（編碼 ’<%6受體）、 )"7（編碼 M%6受體）、+4)（編碼 7%6受體類似物）；編碼非蛋白激酶受體的原癌基因有 +89（編碼血小板生成素受體）和 +#$（編碼血管緊張素受體）等。 !!（三）胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白類 !!當(dāng)胞外生長(zhǎng)因子與膜受體結(jié)合后，通過(guò)胞內(nèi)一系列轉(zhuǎn)導(dǎo)體（ +.)0;:*-1.）將生長(zhǎng)信號(hào)傳遞到胞質(zhì)內(nèi)、核內(nèi)，引起一系列相關(guān)基因的表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞增殖。某些癌基因編碼參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程的信號(hào)傳遞蛋白，如 "#$（! "#$、% "#$、& "#$等）基因表達(dá)產(chǎn)物是小 %蛋白，參與細(xì)胞增殖信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程；另一些原癌基因表達(dá)與細(xì)胞增殖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的胞內(nèi)蛋白激酶，如 +/$、"/$及 "#.等編碼絲氨酸 N蘇氨酸蛋白激酶、 #59、$"*編碼非受體性酪氨酸蛋白激酶、 *"7則編碼磷脂酶等。 !!（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 !!當(dāng)胞外生長(zhǎng)信號(hào)傳入胞內(nèi)，最終將導(dǎo)致一系列有關(guān)基因的表達(dá)，這些基因的表達(dá)將由信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中 #"!第三篇 %遺傳信息的傳遞所活化的轉(zhuǎn)錄因子決定，而部分轉(zhuǎn)錄因子亦可被活化為癌蛋白。某些癌基因編碼與基因調(diào)控序列結(jié)合，并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的反式作用因子，其表達(dá)產(chǎn)物定位于細(xì)胞核，在生長(zhǎng)因子調(diào)控細(xì)胞增殖的過(guò)程中起重要的作用。
